¿Qué es? Tumor de la cresta neural
El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia, representando el 8-10% de todos los cánceres pediátricos. Se origina de células precursoras de la cresta neural, que normalmente darían lugar a la médula suprarrenal y los ganglios simpáticos. Es un tumor de biología muy heterogénea: desde formas que regresan espontáneamente (neuroblastoma 4S) hasta formas altamente agresivas (MYCN amplificado) [1][10].
El neuroblastoma es un tumor con comportamiento clínico impredecible, que varía desde la regresión espontánea (especialmente en estadio 4S en menores de 12 meses) hasta la progresión rápida y mortal en pacientes de alto riesgo. El tratamiento se basa en la estratificación por riesgo (bajo, intermedio, alto) utilizando factores como edad, estadio INSS, MYCN, ploidía e histología [1][10].
Histología
Ganglioneuroblastoma (GNB): Diferenciación intermedia.
Neuroblastoma indiferenciado, pobremente diferenciado, diferenciado.
Clasificación de Shimada: Favorable vs desfavorable según edad, diferenciación y mitosis [10].
Epidemiología
Incidencia: 1 caso por 7,000-10,000 nacidos vivos. Edad mediana: 18 meses. 90% diagnosticados <5 años. Raro después de los 10 años. Leve predominio masculino (1.2:1) [10].
Estadificación INSS Sistema Internacional de Estadificación
El INSS (International Neuroblastoma Staging System) es el sistema de estadificación clínica más utilizado [10]:
| Estadio | Descripción | Supervivencia a 5 años |
|---|---|---|
| Estadio 1 | Tumor localizado, resección completa (macro y microscópicamente) | >95% |
| Estadio 2A/2B | Tumor localizado, resección incompleta (± ganglios ipsilaterales positivos) | 80-90% |
| Estadio 3 | Tumor que cruza la línea media, o ganglios contralaterales positivos | 50-70% |
| Estadio 4 | Enfermedad metastásica a distancia (hueso, médula ósea, hígado, ganglios distantes) | 40-50% (alto riesgo) |
| Estadio 4S (Especial) | Pacientes <12 meses, tumor localizado (estadio 1/2) + metástasis a piel, hígado, médula ósea (<10%) | 85-95% (regresión espontánea frecuente) |
Estratificación de riesgo (COG - Children's Oncology Group) [10]:
| Grupo de riesgo | Características | Tratamiento | SV5 años |
|---|---|---|---|
| Bajo riesgo | Estadio 1, 2A/2B (MYCN no amplificado), estadio 4S sintomático | Cirugía ± observación, quimioterapia leve (si síntomas) | >95% |
| Riesgo intermedio | Estadio 3 (MYCN no amplificado), estadio 4 (edad <12 meses, MYCN no amplificado) | Quimioterapia moderada (4-8 ciclos) + cirugía | 85-95% |
| Alto riesgo | Estadio 4 (edad >12 meses), cualquier estadio con MYCN amplificado, estadio 3 con histología desfavorable | Quimio intensiva + cirugía + trasplante autólogo + ácido retinoico + dinutuximab | 40-50% (mejorando a 50-60% con nuevas terapias) |
Diagnóstico Clínica, catecolaminas, MIBG y biopsia
Manifestaciones clínicas [10]:
- Masa abdominal: Localización más frecuente (médula suprarrenal, 40%). Puede ser asintomática o producir distensión abdominal.
- Dolor óseo, cojera, irritabilidad: Por metástasis óseas (frecuente en enfermedad avanzada).
- Síntomas compresivos: Por tumor torácico (disnea, tos, síndrome de Horner), o cervical (estridor, disfagia).
- Síntomas paraneoplásicos: Opsomioclonus-ataxia (opsoclonus, mioclonus, ataxia) – asociado a mejor pronóstico. Diarrea por secreción de VIP [10].
Marcadores bioquímicos [10]:
- Catecolaminas urinarias (VMA, HVA): Elevadas en >90% de los casos. Útiles para diagnóstico y seguimiento.
- Enolasa neuronal específica (NSE), ferritina, LDH: Marcadores pronósticos (elevados en alto riesgo).
Pruebas de imagen [10]:
- Gammagrafía con MIBG (123I-MIBG): Gold standard para estadificación y seguimiento. Captación específica en neuroblastoma (alta sensibilidad/especificidad).
- TC/RMN: Evalúa tumor primario, relación con vasos y órganos adyacentes, metástasis hepáticas.
- PET-TC con 18F-FDG: Útil si MIBG negativo (10-15% de casos).
Factores Pronósticos MYCN, ploidía, TRK, edad, estadio
Principales factores pronósticos [10]:
- MYCN (amplificación): El factor más importante. Amplificado (>10 copias) → alto riesgo, independientemente del estadio. Presente en 20-25% de los casos.
- Edad al diagnóstico: <12 meses → mejor pronóstico. >18 meses → peor pronóstico (especialmente en estadio 4).
- Estadio INSS: 1/2 > 3 > 4 > 4S (excelente pronóstico).
- Ploidía: Hiperdiploidía (DNA >1) → mejor pronóstico en <12 meses. Diploidía → peor.
- Histología (Shimada): Favorable vs desfavorable según diferenciación, mitosis-karyorrhexis index (MKI).
- TRK (deleción 1p, 11q): Pérdida de heterocigosidad en 1p y 11q asociada a mal pronóstico [10].
Tratamiento Estratificado por grupo de riesgo
El tratamiento del neuroblastoma es altamente estratificado según el riesgo. En bajo riesgo, cirugía sola o incluso observación. En riesgo intermedio, quimioterapia moderada (4-8 ciclos) + cirugía. En alto riesgo, tratamiento multimodal intensivo: quimioterapia de inducción (N7, COG, ICE) → cirugía de resección máxima → trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos → radioterapia (tumor primario) → ácido retinoico (13-cis-RA) → inmunoterapia (dinutuximab, anti-GD2) [1][10].
Tratamiento por grupo de riesgo [10]:
Bajo riesgo
Estadio 1: Resección quirúrgica completa → observación. Estadio 2: Cirugía ± quimioterapia leve si síntomas. Estadio 4S sintomático: Quimioterapia (dosis bajas) ± cirugía [10].
>95% curaciónRiesgo intermedio
Quimioterapia moderada (4-8 ciclos): carboplatino/ciclofosfamida/etopósido o cisplatino/etopósido. Cirugía post-quimioterapia. Radioterapia solo si enfermedad residual [10].
85-95% curaciónAlto riesgo (inducción)
Quimioterapia intensiva N7 (cisplatino, etopósido, ciclofosfamida, doxorrubicina) o COG (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etopósido, cisplatino). 5-6 ciclos [10].
Respuesta >80%Alto riesgo (consolidación)
Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (melfalán ± busulfán, etopósido, carboplatino). Radioterapia al tumor primario (21-24 Gy). Ácido retinoico (13-cis-RA) post-trasplante [10].
Inmunoterapia (alto riesgo)
Dinutuximab (anti-GD2) + IL-2 + GM-CSF. Mejora supervivencia en pacientes en respuesta post-trasplante. Estandarizado en COG y SIOPEN [10].
Inmunoterapia estándarEnsayos clínicos y nuevas terapias
Inhibidores de ALK (crizotinib, lorlatinib) en neuroblastoma con mutación ALK (5-10%). Terapias dirigidas a MYCN. Células CAR-T anti-GD2 [10].
Novedades 2025-2026:
✔ Nuevos inhibidores de ALK de segunda generación (lorlatinib) en neuroblastoma ALK mutado.
✔ Combinación de dinutuximab + quimioterapia en primera línea (mejora respuesta).
✔ Células CAR-T dirigidas a GD2 en ensayos clínicos fase II.
✔ Terapias epigenéticas y inhibidores de BET para tumores MYCN amplificados [10].
Pronóstico y Seguimiento Vigilancia con MIBG y catecolaminas
Seguimiento recomendado [10]:
- Catecolaminas urinarias (VMA, HVA) cada 3-6 meses durante los primeros 2-3 años post-tratamiento.
- Gammagrafía con MIBG o PET-TC cada 6-12 meses (detección de recaídas).
- RMN/TC del tumor primario cada 6-12 meses durante 2-3 años.
- Seguimiento de secuelas: Audiometría (cisplatino), ecocardiograma (doxorrubicina), función renal (cisplatino, ifosfamida), función tiroidea, factores de crecimiento [10].
Datos clave pronóstico:
• Bajo riesgo: Supervivencia >95% (cirugía sola).
• Riesgo intermedio: Supervivencia 85-95% (quimioterapia moderada).
• Alto riesgo: Supervivencia 40-50% (tratamiento intensivo multimodal). Mejorando a 50-60% con inmunoterapia anti-GD2.
• Estadio 4S: Regresión espontánea en 80-90% (solo requiere tratamiento si síntomas compresivos).
Preguntas Frecuentes
¿Qué es el síndrome de opsomioclonus-ataxia y qué relación tiene con el neuroblastoma?
El síndrome de opsomioclonus-ataxia se caracteriza por movimientos oculares rápidos e involuntarios (opsoclono), mioclonus (sacudidas musculares) y ataxia (incoordinación). Es un síndrome paraneoplásico que ocurre en 2-3% de los neuroblastomas, especialmente en niños pequeños. Curiosamente, se asocia a un mejor pronóstico (enfermedad más diferenciada), pero puede dejar secuelas neurológicas permanentes incluso tras tratar el tumor [10].
¿Qué es el neuroblastoma 4S y por qué tiene buen pronóstico?
El estadio 4S es una forma especial de neuroblastoma que ocurre en niños menores de 12 meses, con tumor primario localizado (estadio 1 o 2) pero con metástasis limitadas a piel, hígado y/o médula ósea (<10% de células). Tiene altísima tasa de regresión espontánea (80-90%), por lo que el tratamiento es mínimamente agresivo (solo si hay síntomas compresivos). Se cree que la inmadurez del sistema inmunológico y mecanismos epigenéticos permiten la diferenciación o apoptosis espontánea [10].
¿Qué significa MYCN amplificado y por qué es tan importante?
MYCN es un oncogén localizado en el cromosoma 2p24. Su amplificación (>10 copias del gen) ocurre en el 20-25% de los neuroblastomas y es el factor pronóstico más adverso, asociado a enfermedad de alto riesgo, progresión rápida y resistencia a quimioterapia. Los pacientes con MYCN amplificado requieren tratamiento intensivo multimodal (quimioterapia, trasplante autólogo, ácido retinoico e inmunoterapia). Actualmente se investigan terapias dirigidas para inhibir la expresión de MYCN [10].
¿En qué consiste el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo?
El tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo es multimodal e intensivo: 1) Inducción: 5-6 ciclos de quimioterapia intensiva (N7 o COG). 2) Cirugía: Resección máxima del tumor primario. 3) Consolidación: Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (melfalán ± otros). 4) Radioterapia: Al tumor primario (21-24 Gy). 5) Mantenimiento: Ácido retinoico (13-cis-RA) + inmunoterapia (dinutuximab + IL-2 + GM-CSF). Este enfoque ha mejorado la supervivencia del 20% a 40-50%, y hasta 50-60% con inmunoterapia [10].
¿Cuál es el pronóstico del neuroblastoma?
El pronóstico es altamente variable según el grupo de riesgo: Bajo riesgo (>95% supervivencia a 5 años) – cirugía sola. Riesgo intermedio (85-95%) – quimioterapia moderada. Alto riesgo (40-50%) – tratamiento intensivo multimodal. El estadio 4S tiene regresión espontánea en 80-90%. Los factores de mal pronóstico son: edad >18 meses, estadio 4, MYCN amplificado, diploidía, histología desfavorable, deleción 1p/11q [10].
¿Qué secuelas puede dejar el tratamiento del neuroblastoma?
Las secuelas dependen de los tratamientos recibidos: Pérdida auditiva neurosensorial (cisplatino, carboplatino) – requiere audiometrías periódicas. Cardiotoxicidad (doxorrubicina) – ecocardiogramas de seguimiento. Insuficiencia renal (cisplatino, ifosfamida). Hipotiroidismo (radioterapia cervical). Déficit de crecimiento (radioterapia). Infertilidad (ciclofosfamida, busulfán, radioterapia pélvica). Segundos tumores (5-10% a largo plazo, especialmente leucemias MDS/AML por etopósido o alquilantes). Deterioro cognitivo/funcional (especialmente si hubo opsomioclonus o radioterapia craneal) [10].