¿Qué es? Neoplasia de linfocitos B maduros
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia hematológica caracterizada por la acumulación progresiva de linfocitos B monoclonales maduros en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y bazo. Es la leucemia más frecuente en adultos occidentales, representando aproximadamente el 30-40% de todas las leucemias. La edad media al diagnóstico es de 70 años, siendo rara antes de los 40 años. El curso clínico es muy heterogéneo: algunos pacientes tienen una enfermedad indolente que nunca requiere tratamiento, mientras que otros desarrollan una enfermedad agresiva con necesidad de terapia dirigida [1][8].
El diagnóstico de LLC requiere linfocitosis ≥5000/μL en sangre periférica por ≥3 meses con inmunofenotipo característico: CD5+, CD19+, CD20+ débil, CD23+, FMC7-, cadenas ligeras κ o λ restringidas. El estudio de factores pronósticos (estado mutacional de IGHV, deleción 17p/TP53, mutación TP53, citogenética) es fundamental para estratificar el riesgo y guiar la decisión terapéutica. El tratamiento ha evolucionado desde la quimioterapia (FCR) hacia las terapias dirigidas (inhibidores de BTK: ibrutinib, acalabrutinib; inhibidor de BCL-2: venetoclax) [1][8].
Inmunofenotipo LLC
Positivos: CD5 (+), CD19 (+), CD20 (+ débil), CD23 (+), CD43 (+), CD200 (+)
Negativos: FMC7 (-), CD22 (- débil), ciclina D1 (-)
Restricción de cadenas ligeras: κ o λ [8]
Epidemiología
Incidencia: 4-6 casos/100,000/año. Más frecuente en varones (relación 1.5-2:1). Predominio en caucásicos. Antecedente familiar en 10% de casos [8].
Factores Pronósticos Estratificación de riesgo
IGHV mutado
Mutaciones en región variable de cadena pesada de inmunoglobulina. >2% desviación de germinal. Mejor pronóstico [8].
FavorableIGHV no mutado
<2% desviación de germinal. Peor pronóstico, progresión más rápida. Beneficio claro de inhibidores de BTK [8].
Desfavorabledel(17p) / mutación TP53
Alto riesgo, resistencia a quimioterapia. Indicación de inhibidores de BTK o venetoclax [8].
Muy desfavorabledel(11q)
Asociado a adenopatías masivas. Peor pronóstico con quimioterapia. Beneficio con inhibidores de BTK [8].
DesfavorableEvaluación pronóstica obligatoria al diagnóstico:
Citogenética/FISH: Deleciones 17p, 11q, trisomía 12, deleción 13q.
Mutación TP53: Secuenciación (asociada a mal pronóstico).
Estado mutacional IGHV: Guía decisión terapéutica (no mutado → inhibidores BTK).
Cariotipo convencional: Alteraciones complejas [8].
Diagnóstico y Estadificación Sistemas Rai y Binet
Criterios diagnósticos (iwCLL 2018) [8]:
- Linfocitosis ≥5000/μL en sangre periférica, persistente por ≥3 meses.
- Inmunofenotipo: CD5+, CD19+, CD20+ débil, CD23+, cadenas ligeras restringidas.
- Médula ósea: Infiltración por linfocitos >30% (no obligatorio si inmunofenotipo es diagnóstico).
Sistemas de estadificación [8]:
| Sistema Rai | Grupo de riesgo | Características |
|---|---|---|
| 0 | Bajo | Linfocitosis sola |
| I | Intermedio | + Linfadenopatía |
| II | Intermedio | + Hepatoesplenomegalia |
| III | Alto | + Anemia (Hb <11 g/dL) |
| IV | Alto | + Trombocitopenia (Plt <100,000/μL) |
| Sistema Binet | Características |
|---|---|
| A | Hb ≥10, Plt ≥100, <3 áreas linfoides |
| B | Hb ≥10, Plt ≥100, ≥3 áreas linfoides |
| C | Hb <10 y/o Plt <100, cualquier número de áreas |
Conducta "Watch & Wait":
Pacientes asintomáticos con enfermedad en estadio Rai 0-II o Binet A sin criterios de tratamiento (no citopenias, no síntomas B, no crecimiento adenopático progresivo) no requieren tratamiento inmediato. Se manejan con seguimiento clínico cada 3-6 meses. La supervivencia de estos pacientes es similar a la población general de misma edad [8].
Indicación de Tratamiento Criterios iwCLL
- Citopenias progresivas: Hb <10 g/dL o Plt <100,000/μL.
- Esplenomegalia sintomática o progresiva (≥6 cm por debajo del reborde costal).
- Linfadenopatía masiva o progresiva (≥10 cm de diámetro).
- Síntomas B: Fiebre >38°C por ≥2 semanas, sudoración nocturna, pérdida de peso >10% en 6 meses.
- Linfocitosis progresiva con tiempo de duplicación <6 meses.
- Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia refractaria [8].
Tratamiento Terapias dirigidas: inhibidores BTK y BCL-2
El tratamiento de la LLC ha experimentado una revolución terapéutica con la introducción de las terapias dirigidas. Los inhibidores de BTK (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) y el inhibidor de BCL-2 (venetoclax) han reemplazado a la quimioterapia en la mayoría de los pacientes, especialmente en aquellos con IGHV no mutado, del(17p) o TP53 mutado. La elección del tratamiento depende de la edad, comorbilidades, factores pronósticos y preferencias del paciente [1][8].
Tratamiento de primera línea [8]:
Inhibidores de BTK
Ibrutinib (420 mg/día), Acalabrutinib (100 mg c/12h), Zanubrutinib (160 mg c/12h). Indicados en todos los pacientes, especialmente IGHV no mutado, del(17p), TP53 mutado [8].
Estándar 1ª líneaVenetoclax + Obinutuzumab
Venetoclax (rampa hasta 400 mg/día) + Obinutuzumab (anti-CD20). Duración fija (12 meses). Especialmente eficaz en IGHV mutado [8].
Duración fijaFCR (quimioterapia)
Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab. Solo en pacientes jóvenes (<65 años) con IGHV mutado y sin del(17p) [8].
SeleccionadosBR (quimioterapia)
Bendamustina + Rituximab. Alternativa en pacientes frágiles o sin acceso a terapias dirigidas [8].
Tratamiento de segunda línea o rescate [8]:
Cambio de inhibidor de BTK
Si progresión a ibrutinib, cambiar a acalabrutinib o zanubrutinib (menos efectos adversos).
Venetoclax ± Rituximab
Eficaz después de inhibidores de BTK. Respuesta en >70% [8].
Pirtobrutinib
Inhibidor de BTK no covalente (reversible). Aprobado para pacientes con progresión a inhibidores covalentes [8].
CAR-T / Trasplante alogénico
Reservado para enfermedad refractaria múltiple en pacientes jóvenes con donante [8].
Novedades 2025-2026:
✔ Nuevos inhibidores de BTK no covalentes (pirtobrutinib) para resistencia a inhibidores covalentes.
✔ Combinaciones fijas de inhibidores de BTK + venetoclax en estudio.
✔ Terapias con células CAR-T dirigidas contra CD19 en LLC refractaria [1][8].
Pronóstico y Seguimiento Vigilancia de por vida
Factores pronósticos [8]:
- Estado mutacional IGHV: Mutado (favorable) vs no mutado (desfavorable).
- Alteraciones TP53: Deleción 17p o mutación TP53 → mal pronóstico, resistencia a quimioterapia.
- Citogenética: Deleción 13q aislada (favorable), trisomía 12 (intermedio), del(11q) o del(17p) (desfavorable).
- Estadio Rai/Binet: Más avanzado → peor pronóstico.
- Edad y comorbilidades: Pacientes jóvenes y sin comorbilidades mejor pronóstico [8].
Seguimiento recomendado [9]:
- Pacientes en "Watch & Wait": Hemograma y exploración física cada 3-6 meses.
- Pacientes en tratamiento: Según fármaco: monitoreo de efectos adversos (fibrilación auricular, sangrado con ibrutinib; síndrome de lisis tumoral con venetoclax).
- Vigilancia de infecciones: Hipogammaglobulinemia frecuente. Considerar inmunoglobulinas IV si infecciones recurrentes.
- Enfermedad residual mínima (ERM): Evaluación por citometría de flujo o NGS en pacientes que alcanzan respuesta completa [9].
Preguntas Frecuentes
¿Cuáles son los síntomas de la LLC?
La LLC es asintomática en el 70-80% de los pacientes al diagnóstico (hallazgo incidental en hemograma). Los síntomas, cuando aparecen, incluyen: linfadenopatía indolora (cuello, axilas, ingle), esplenomegalia (sensación de plenitud), síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso), fatiga (por anemia), infecciones recurrentes (por hipogammaglobulinemia) y sangrado o hematomas (por trombocitopenia) [8].
¿Cómo se diagnostica la LLC?
El diagnóstico se basa en hemograma (linfocitosis ≥5000/μL persistente por ≥3 meses), inmunofenotipo por citometría de flujo (CD5+, CD19+, CD23+, CD20 débil, cadenas ligeras restringidas) y estudio de médula ósea (no siempre necesario si inmunofenotipo es diagnóstico). Se complementa con estudios pronósticos (FISH, mutación TP53, estado mutacional IGHV) y TC de tórax, abdomen y pelvis si hay sospecha de enfermedad bulky [8].
¿Qué significa "Watch & Wait"?
La conducta "Watch & Wait" (observación vigilante) es el manejo estándar para pacientes asintomáticos con enfermedad en estadio temprano (Rai 0-II o Binet A) sin criterios de tratamiento. Estos pacientes no reciben terapia inmediata porque múltiples estudios han demostrado que el tratamiento temprano no mejora la supervivencia y expone a toxicidad innecesaria. Se realiza seguimiento clínico y analítico cada 3-6 meses, iniciando tratamiento solo cuando aparecen criterios de progresión [8].
¿Cuál es el mejor tratamiento para la LLC?
El tratamiento ha evolucionado hacia las terapias dirigidas. La elección depende de la edad, comorbilidades, estado mutacional de IGHV y alteraciones genéticas. Las opciones principales son: inhibidores de BTK (ibrutinib, acalabrutinib) para la mayoría de pacientes, especialmente IGHV no mutado y del(17p); venetoclax + obinutuzumab (duración fija de 12 meses) especialmente eficaz en IGHV mutado. La quimioterapia FCR solo se considera en pacientes jóvenes (<65 años) con IGHV mutado y sin del(17p) [1][8].
¿Cuál es el pronóstico de la LLC?
El pronóstico es muy variable. Pacientes con enfermedad estadio temprano (Rai 0) pueden tener una supervivencia >10-20 años, similar a la población general de misma edad. Los factores de mal pronóstico incluyen: IGHV no mutado, deleción 17p/mutación TP53, deleción 11q, estadio avanzado (Rai III-IV) y citogenética compleja. Con las terapias dirigidas actuales, incluso pacientes con alto riesgo pueden lograr respuestas duraderas [8].
¿Qué efectos adversos tienen los inhibidores de BTK?
Los efectos adversos más frecuentes de ibrutinib incluyen: diarrea (40-50%), fatiga, artralgias, erupciones cutáneas, hipertensión (20-30%), fibrilación auricular (10-15% a largo plazo), sangrado (equimosis, hemorragias mayores en <5%) y infecciones (principalmente respiratorias). Los inhibidores de segunda generación (acalabrutinib, zanubrutinib) tienen menor incidencia de fibrilación auricular y sangrado, siendo preferidos en pacientes con factores de riesgo cardiovascular [8].